這樣，赫梯得到了這些城邦的擁護，再無後顧之憂，繼續向瓦舒卡尼進軍。
米坦尼軍隊戰敗，國王圖什拉塔見勢不妙，逃離了瓦舒卡尼，僅帶部分軍隊逃走，連王室成員也顧不上帶走。留守的将軍隻能保住城池不失，眼看着赫梯在首都周邊進行掠奪。
蘇皮魯利烏瑪一世宣稱已經掠奪了這一地區，并帶回了戰利品、俘虜、牛、羊和馬帶回赫梯。他還聲稱，米坦尼國王圖什拉塔逃離了瓦舒卡尼，但顯然他未能攻占首都。但這場戰争明顯削弱了米坦尼的國力，但并沒有使得米坦尼發生生存危機。
米坦尼爲當時美索不達米亞地區最強大的國家，所以不可能被赫梯一次攻占，擁護國王圖什拉塔的勢力還很多，赫梯在抵抗勢力的影響下，不得不退出瓦舒卡尼地區，但是爲了削弱米坦尼，赫梯扶持瓦舒卡尼城内的圖什拉塔的弟弟阿爾塔塔瑪二世爲新國王，以使米坦尼分裂，米坦尼從此開始國勢衰落。
留守瓦舒卡尼的圖什拉塔的弟弟阿爾塔塔瑪二世與蘇皮魯利烏瑪一世簽署了承認赫梯合法擁有已經占領的幼發拉底河西岸的叙利亞北部，兩國結成同盟的條約，以換取赫梯從瓦舒卡尼退兵，并支持阿爾塔塔瑪二世成爲新的米坦尼國王。
圖什拉塔回不到瓦舒卡尼，開始在塔伊圖建立政權，并且爲了挽回人心，其威脅赫梯絕不能越過幼發拉底河，損害米坦尼的一草一木。
實際上赫梯并沒有在幼發拉底河東岸建立永久的統治的想法。所以沒有與圖什拉塔産生直接沖突。但其繼續支持阿爾塔塔瑪二世與圖什拉塔交戰。
由此留守瓦舒卡尼的阿爾塔塔瑪二世與逃離瓦舒卡尼的圖什拉塔開始了内戰，以争奪米坦尼王國的統治權。
米坦尼的威脅解除後，蘇皮魯利烏瑪一世又開始叙利亞方向的征戰。
埃赫阿吞改革使得埃及未曾關注對外戰争，因而一些西亞附屬地叙利亞和迦南（巴勒斯坦）開始獨立，倒向赫梯。赫梯在國王蘇皮魯利烏瑪一世的率領下，積極向叙利亞南部推進，逐步控制了南至大馬士革的叙利亞大部分地區，甚至赫梯的勢力進入過迦南。沉重打擊了埃及在這一地區的既得利益。
蘇皮魯利烏瑪一世宣稱已經征服了從黎巴嫩山到幼發拉底河岸的廣大領土。
而巴比倫仍然掌握在赫梯人傳統的盟友加喜特人手中，這使用蘇皮魯烏瑪一世成爲已知世界權利最大的仲裁者（除了埃及和亞述）。
到這時，蘇皮魯利烏瑪一世進入鼎盛時期，其後，赫梯逐漸陷入南線（埃及）和東線（亞述）兩線作戰的窘境。
埃及法老圖坦卡蒙在位時，埃及開始試圖收複埃赫阿吞時期被漠視的叙利亞地區的統治權，當時的埃及發明了一種圖坦卡蒙戰車，是圖坦卡蒙時期使用的一種能在沙丘上高速馳騁的車子，它是當時的超級戰車，涉及到的專業理論基礎包括輪子、車輪毂、軸承和車身及牛轭之間的設計，标志着圖坦卡蒙時代的埃及戰車工匠的工程學技藝已經達到了驚人的水平。這是一種能夠與米坦尼與赫梯戰車比肩的一種戰車。
圖坦卡蒙是一位軍事統帥，領導了與赫梯在迦南與叙利亞地區的戰争，主要指揮将領爲大将軍霍倫海布。圖坦卡蒙曾在叙利亞向赫梯人發起進攻，并且打了幾場勝仗。
埃及法老圖坦卡蒙的遺孀安荷森納蒙，因爲圖坦卡蒙突然去世，秘密寫信給赫梯王國國王舒皮魯利烏瑪一世，要求赫梯派一名王子來娶她，她可以埃及王位爲嫁妝。
赫梯本來在與埃及處于交戰狀态，由于埃及國力強大，一直在叙利亞地區沒有什麽進展。得到密信，大喜若狂，認爲這是得到埃及的最有效方法，馬上就派出一位王子，馬不停蹄地趕赴埃及首都底比斯。
滿朝元老見赫梯王子趕來，明白了安荷森納蒙的心思，憤慨不已。赫梯國力強大，其王子一旦成爲埃及法老，則其一定會在赫梯的支持下，将這班老臣趕下台，甚至埃及都會成爲赫梯的勢力範圍，這在驕傲的埃及人看來，是不可所接受的。
底比斯的元老們公推阿伊爲法老，并強娶安荷森納蒙。而要想強娶她，最主要的障礙就是赫梯王子，于是在一個晚上，赫梯王子被刺殺。
年，安荷森納蒙見此，知道大勢已去，無奈嫁給阿伊。伊特努特·阿伊獲得法統地位，順利成爲埃及法老。
赫梯國王見偷雞不成失把米，還折損了最愛的小兒子，憤怒之下，立即舉全國之兵大舉進犯叙利亞地區。大将軍霍倫海布面臨前線的臣大壓力，爲了獲得埃及的後勤支援，不得不承認了阿伊的法老地位，同時阿伊爲了安撫霍倫海布，将自己的二女兒嫁給了霍倫海布。随後源源不斷的物質和兵源，進入霍倫海布的大軍。
雙方在叙利亞地區展開了爲期四年的戰争，一直沒有分出勝負，長年的戰争使得叙利亞地區遍地餓殍，很多屍體無人掩埋，最終引緻瘟疫橫行。雙方的軍中也因瘟疫，無力再戰。
随後霍倫海布發動了政變，成爲埃及法老。
霍倫海布即位後，重新領導軍隊發動對叙利亞地區的遠征，加強了埃及受到赫梯人威脅的邊界軍力。
随着赫梯與埃及在叙利亞地區的争奪，米坦尼開始被赫梯忽視，亞述的影響力漸漸增大。
随着米坦尼内戰的持續，米坦尼在亞述的影響逐漸減弱。
圖什拉坦在與阿爾塔塔瑪二世的鬥争中漸漸居于劣勢，其向傳統的盟友埃及求援。
爲了赢得埃及的支持，圖什拉塔曾經将女兒塔圖·荷帕（或者名爲塔圖基帕）送去埃及嫁給了埃赫阿吞。
但當時埃及的埃赫阿吞的統治即将結束，隻一心在宗教改革上，根本無力也不想出兵幹涉米坦尼的内政。