四川方面，三月初三，吳三桂、李國翰部大軍還未在重慶城下紮營，重慶守将總兵杜子香竟然棄城而逃，清軍未損一兵一卒便占領了這座川東雄城，完全把夔東和西南兩部明軍的聯系分割開來。當月二十五日，吳、李二部進至貴州桐梓縣石台關。石台關山高路窄，上則摩于九天，下則墜于深淵，本是一夫當道、萬夫莫開的險關要隘。然而守軍卻因爲孫李内讧而軍心不整，輕易便被吳三桂打破。三十日，清軍攻打遵義，守将郭李愛稍作抵抗便率所部五千士卒投降，這座日後名揚天下的黔北重鎮淪陷。占領遵義後，吳三桂派李國翰繼續南下和中路清軍會師，自己則待在遵義一面休整軍隊沒，一面招降貴州的南明官員。失敗絕望的氣氛籠罩之下，水西宣慰司安坤、西陽宣尉司冉奇樵、興甯伯王興等人相繼降清。
湖南一路，中路清軍在甯南靖寇将軍羅托的率領下，靠着孫可望書信和向導開路，幾乎是不費吹灰之力便攻破原本堅固的南明軍隊防線。三月二十九日，清軍撞開省會貴陽的城門，南明安順巡撫冷孟饪西向昆明望阙哭拜後，穿着朝服提劍殺入清軍陣中，死于亂刀之下。
廣西戰場，滿清固山額真趙布泰部與線國安、全節等人會師後立即轉向貴州。半月之内，黔南的獨山、都勻等貴陽以東州縣相繼淪陷。土司羅大順、總兵張先壁部試圖在清軍側翼反攻，然而都因兵力單薄，缺乏友軍策應而被一一擊潰。
正當貴州局面崩盤時，晉王李定國卻仍未完成孫李内戰的善後工作。甚至在二月底三月初清軍開始大舉入寇時都沒有做出部署安排，而是忙着請朝廷大封平定孫可望有功的部将。
白文選由鞏國公晉封鞏昌王、馬進忠由鄂國公晉封漢陽王、馮雙禮由興國侯晉封慶陽王、馬寶由安定伯晉封淮國公、馬惟興由興山伯晉封叙國公、靳統武由平陽伯晉封平陽侯、祁三升由威甯伯晉封鹹甯侯、高文貴由廣昌伯晉封廣昌侯，其餘有功鎮将也分别升賞。
孫可望部将狄三品、王會、張光翠等人雖然投降，但以附逆被罰降爵。而對于駐守迤西一帶、曾經謀劃進攻昆明的孫黨部将王自奇、張明志、關有才三人，李定國并不招撫，而是親自率軍進攻。關有才被擒，張明志投降，王自奇則逃亡騰越後因走投無路而自殺。此舉雖然讓李定國穩住了昆明側後，但也喪失了救援貴州，布防黔西的寶貴時間。
李定國返回昆明後，将關有才和蜀王劉文秀擒獲的孫系大将張虎一起以謀反罪處以淩遲。孫系舊部将官們本來就因爲奪官削爵對李定國和朝廷大爲不滿，此舉更讓孫系軍官人人自危，私下裏怨言不斷。蜀王劉文秀看到這種情況，心中憂慮。便勸谏義兄不要繼續打擊孫系諸将，以大局爲重，沒想到此舉竟讓李定國對他也有了猜疑之心。
李定國和劉文秀作爲張獻忠的養子，在原大西軍中威信很高。劉文秀雖然戰功不及李定國，但更善于穩定局勢、安撫人心。擊敗孫可望後，劉文秀便立即入黔招撫孫系各部，憑着西軍四王子和大明親王的身份使貴州局勢一度穩定。然而李定國害怕劉文秀在貴州勢力擴充，便請永曆下旨把劉文秀調回昆明閑置。于是貴州明軍各部，頓時失去統一指揮，再加上李定國對孫系部隊将兵采取的歧視政策，貴州明軍軍心渙散。
劉文秀被召回昆明後，内心苦悶。不久後突然胸中絞痛，卧床不起。李定國聞訊，立即前往看望。面對義弟，得知清軍已經大舉入黔的晉王心裏無比後悔，兄弟二人握住雙手對視流淚。當日，李定國便率領手下主力東向入黔抗擊清軍。
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局勢的直線惡化令永曆帝變得徬徨無措。接到貴陽失陷的噩耗後，他更是一個人跑進供奉祖宗神位的奉先殿關起門大哭，宮人吓得都不敢入内，郡主朱淑儀也沒敢進去，卻聽見皇帝在那說什麽“祖宗社稷将亡于不孝孫由榔之手矣！”
皇帝的哭訴讓長樂郡主渾身發抖，好像十年前廣州的那一幕家破人亡的慘劇馬上又要重現于今日。她覺得自己猶如置于蒼茫大海中的一葉危舟，隻要有一個浪頭打來，立刻就會傾倒覆滅。
殿内，眼淚哭幹的朱由榔緊閉着雙唇，臉色鐵青。一雙布着血絲的眼睛一動不動地盯着朱漆房梁。他此時終于能夠理解和體會到堂兄崇祯帝在十四年前那個晚上的心情，不由得生出一種莫名的恐懼。
看着祖宗神位前瑟瑟抖動的燭焰，朱由榔突然想道：自己難道會像這行将燃盡，搖搖欲滅的燭焰一樣嗎？他渾身開始不安地顫動起來，燭光把他來回晃動的身影投在粉刷不久的白牆上，好似原野上孤零零的枯草一般。
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幾百裏外的黑石渡。大營中的李定國也和皇帝一樣焦慮不安，徹夜難眠。形勢兇險，跋涉幾百裏馳援的明軍隻休息了一晚就列陣攻擊吳三桂部。然而清軍以逸待勞，堅陣不出。戰至中午，明軍饑疲交加，無力再戰。看準機會的吳三桂立即命令清軍全面沖鋒，一舉将李定國部擊潰。
黑石渡一戰，李定國麾下大将劉泰戰死，明軍損失近萬人。吳三桂雖也損失四千多人，然而元氣未傷。首戰失利，李定國不敢再戰。星夜率部退守七星關。吳三桂戰勝清廷畏之入骨的名将李定國，氣焰更加嚣張。爲搶滅國首功，他命大軍即刻殺往七星關，打通去昆明的道路。
漢中蟄伏數年，終于被放入西南這片天地大展拳腳的吳三桂志得意滿，想到清廷之前“擇省永鎮”的承諾，不由得面露微笑，用力抽打跨下那匹烏油閃亮的駿馬踏波黑。馬吃了鞭子，像一陣風似的向前猛沖，轉眼間，就馱着大清的平西王爺沖到了清軍大隊的最前面，令得所有清軍都能看到主帥的身影。身後，數萬清軍攪起的浮塵如同黃色飓風一般鋪天蓋地，給原本清秀的好山水蒙上了一層灰煙，久久不去。
數日後，清軍抵達七星關外。兵力擁有優勢的清軍在吳三桂的帶領下，極盡驕狂，連續組織對關口的沖擊。李定國指揮明軍一連三日連續打退清兵攻關，關口積屍累七尺之高。然而清軍卻因爲源源不斷開來的後續兵馬而越來越多。裏三層，外三層，把七星關圍成了鐵桶一般。
四月十三晚，暮色蒼茫，群山失色。七星關的重巒疊嶂沒被夜色籠罩，反而因爲清軍連營十幾裏的漫山篝火，遠望如同星河。晉王李定國披着一件黑緞鬥篷，像一尊石雕般一動不動地站在七星關的牆樓上憑欄遠望。連日血戰，明軍将士個個殺紅了眼睛。雖然清軍一次次進攻都被擊退，然而敵兵人多勢衆，他困守孤關，怎能持久？
望着關下清軍無邊的營寨，李定國心頭猶如壓着一塊掀不掉的巨石。如果七星關再失守，鞑子就會長驅直入，雲南、昆明恐怕就守不住了！
此時，李定國心下唯一的一個字就是悔。悔不該南下讨伐可望餘黨誤了戰機、悔不該猜疑秦藩衆将，悔不該召回蜀王義弟，緻使兄弟離心，貴州局勢短時間就崩壞如斯。他甚至後悔逼迫義兄孫可望太甚，導緻他投清帶路。當初就該戰勝後立即講和，再不行也本該劃下一小塊地盤給自己這位大哥。可是事已至此，後悔已經無用，他能做的便隻能是戰鬥到最後。
一夜無眠，天亮以後一清早又是一場大戰。清軍輪流讓綠營上前攻關。雖然身邊明軍中有不少是從大西軍時代就跟着自己的忠誠老兵，戰意不減。可人的體力會衰弱，而且寨營裏的糧草，擂木、箭矢、滾石都快用完了。
傍晚，在打退又一波清軍的進攻後，明軍趁着戰鬥間歇，加緊搶修南方塌掉的城垛、寨牆。李定國帶着親兵巡視，忽然門樓上一個兵丁指着關外大喊：“王爺！鞑子又上來啦！”
随着這一聲喊叫，李定國爬上關城往外一看，果真關下的清軍又趁着夜色，遮天蓋地地喊叫着蜂擁而來。
吳三桂當真欺本王如此嗎，他當真以爲本王是好對付的嗎！
一股壓抑不住的怒氣直沖上李定國的頭頂，他回首對着剛才喊叫的那兵喝斥道：“這又不是第一次，敵兵又沒變成三頭六臂，你慌個啥子！”說完，李定國把刀霍地抽了出來，帶着親兵上城。明軍将士們見主帥毫無畏懼之心，個個都覺得膽氣強壯，紛紛占據各個垛口邊，搭箭瞄準、搬來大石，架好擂木。一個個緊咬牙關，兩腮上鼓起一棱棱的肌肉，單等着清軍靠近。
清軍的這次進攻，是進攻以來兵力最多的一次，督陣的是吳三桂手下大将胡國柱，選的士兵也個個是他平西藩下的選鋒精兵，隻爲了最後一擊，将搖搖欲墜的明軍最後一滴血給榨幹。
“放箭！”
晉王李定國拔刀怒吼。城牆上的擂木、滾石、灰瓶、飛箭如暴雨般向關下傾瀉。清軍陣中響起一片哀叫，前隊有一多半兵将倒在木石箭雨之下。但尚未等明軍再一次把箭搭上，把擂石備好，後一排的清軍竟又悍不畏死地蜂擁沖至關牆下面，霎時便将雲梯搭好。情急之下，李定國将身上的披風一甩，也不顧身邊親兵的攔擋，大喝着沖到一架雲梯前一腳踹下。他剛抽回腳，猛見左右有幾名清兵已爬上城牆，他不禁血性大發，掄刀迎上。身後的親兵也緊跟過來，動手就砍。這幾名沖上關來的倒黴鬼還沒站穩，就被明軍一陣亂刀劈殺，慘叫着墜下城去，隻在空氣裏留下一股血霧。
明軍雖然已經疲勞不堪，但仍然堅守關口的大都是跟着李定國燒死孔有德、陣斬尼堪的堅定老兵。不一會兒清軍的雲梯都被推翻，沖上城牆的清兵眼見不好，隻能心一橫跳下牆去，掉在自己同袍的死屍上面反倒大多能保住性命。
這波清軍的攻擊又持續一個多時辰，終于被打退，但明軍大多數士卒也已經殺得脫力，就地躺着大口喘氣。李定國癱坐在親兵搬過來的一張太師椅上，再次向關外的敵營望去。隻見關寨外，綿延十幾裏的清軍大營裏冒起炊煙無數，遠望如同山火。敵軍兵強馬壯，兵力是自己的數倍。李定國緊握拳頭，牙齒幾乎咬碎，知道這七星關是沒法再守下去了。
四月十六日，晉王李定國率殘部從貴州七星關撤回雲南，至此貴州全境淪陷。得知李定國退兵的消息，尚在湖南觀望的多尼立即率大軍入貴州，準備對永曆帝和南明朝廷實施最後一擊。