當時，郦食其有個弟弟名叫郦商，陳勝起兵時，他亦聚數千人響應。郦食其歸漢，郦商率其部下約四千多人加入沛公隊伍。
郦食其勸劉邦進攻陳留縣，劉邦從其計，奪下陳留，得到大量補給。接着令郦商爲将，進攻大梁縣（今開封），未下。繞過西進，與秦将楊熊所率秦軍大戰于白馬、曲遇，大敗秦軍。秦将楊熊敗走。
沛公軍緊追其至白馬，再次大破秦軍，楊熊逃至荥陽，秦二世派使者斬殺楊熊。
消滅楊熊所部秦軍後，沛公率軍南下攻穎陽，屠之。而此時張良再次與劉邦相遇。之前，張良勸項梁立韓成爲韓王，并随韓王成西至韓地略地。但是一年多來，所略之地每占辄失，始終沒打開局面，因此遊兵于穎川一帶。
劉邦率軍進至此，與張良的韓軍合兵，攻軒轅（今登封市西北）略定韓地。趙别将司馬卬欲渡河入關，劉邦率軍北上，攻平陰，破壞渡口。南下與秦軍再戰洛陽東，不利，南下陽城，收取城中軍馬。與南陽守齮戰于犨（今河南平頂山西南）東，大破南陽秦軍。劉邦占領了南陽郡，南陽守退守宛城。
楚軍想繞過宛城直接西進。張良勸道：“沛公雖欲急入關，秦兵尚衆，距險。今不下宛，宛從後擊，強秦在前，此危道也。”于是劉邦在夜晚引兵還攻宛城，偃旗息鼓，天未明，就将宛城團團圍住。南陽守于是想自殺，他的門客陳恢勸他不要先死，并出使楚營說：“小臣聽說足下曾與人相約：先入鹹陽者爲王，現在足下在攻打宛城。宛郡有據點數十處，守衛的将士自以爲投降會被處死，所以都登城固守。
足下如果整日強攻，雙方傷亡定會很多，要是放棄攻宛而引兵向西，宛地的秦兵可能會尾追于後。足下攻宛則延誤了先入鹹陽者爲王之約，足下棄宛則留下了後有追兵之患。小臣爲足下着想，不如允許宛城守軍投降，封郡守爲侯，仍令他駐守原地，将他的兵力調出一并向西。前方還未攻下的城邑，定會聞風響應而迎接足下，足下便會順利通行而無後顧之憂了。”于是雙方約定後，南陽守投降，沛公封他爲殷侯，封陳恢爲千戶。
劉邦率軍繼續西行，奪取了丹水（今淅川）。而高武侯鰓、穰侯王陵這時也加入劉邦所率領的楚軍，攻下西陵、胡陽。并且番君吳芮的部将梅鋗也至此，與沛公軍聯合，攻下析（今西峽縣）、郦等地。
劉邦所部楚軍進至武關東。于是派魏人甯昌使秦，而這時章邯也投降了項羽。趙高殺秦二世，令使者還報劉邦，欲約分關中。
劉邦以爲趙高爲詐計，于是從張良之計，使郦食其、陸賈遊說武關（今陝西丹鳳縣武關鎮）秦将投降，然後襲擊武關秦将，奪取武關。之後，劉邦一面率軍西進，一面令郦商别将攻取了秦的漢中、巴、蜀等地。
接着漢軍再在嶢下擊敗秦軍，這樣劉邦所部楚軍進至秦都鹹陽附近的藍田。秦廷在組織了最後的力量與劉邦軍隊大戰于藍田，劉邦軍大破秦軍。這樣秦朝失去了所有的抵抗力量。
漢元年十月，秦王子嬰素車白馬，系頸以組，在轵道（今陝西西安城區）旁，向劉邦獻上了傳國玉玺。秦朝至此滅亡，共立國15年零47天。
劉邦很得意地進入了鹹陽城，以“關中王”自居。看着富麗堂皇的宮殿，劉邦有些留戀起來，準備就此住下，享受享受。樊哙勸他注意天下還沒有平定，别忘了秦的前車之鑒。劉邦根本聽不進去，直到張良親自來勸，他這才認識到了問題的嚴重性。于是，劉邦率軍退到了灞上。
劉邦到達灞上之後，便召集當地的名士，和他們約法三章：殺人者死，傷人及盜抵罪。其他秦朝的苛刻法制一律廢除，這使他得到了民心支持。
項羽在打敗章邯，迫使他投降之後，也領兵直奔關中而來。範增勸他趁機除掉劉邦這個對手，項羽就下令準備，要在第二天進攻。這時的劉邦在兵力上無法和強大的項羽相抗衡，他隻有十萬軍隊，不可能戰勝項羽的四十萬精兵。最後是項羽的叔叔項伯“救”了劉邦：項伯和劉邦的謀士張良很要好，見項羽要進攻了，便連夜潛入營中找到張良，讓他趕緊走，以免被殺。張良卻說不能丢下劉邦，就将消息透露給了劉邦。驚慌之下，劉邦趕忙向張良要計策，張良讓劉邦趕緊去見項伯，說明自己沒有野心和項羽争奪王位。
劉邦依計約到項伯，說明自己并無稱王野心，并于項伯約成兒女親家。項伯當天夜裏就返回了軍營，他對項羽說：“因爲沛公先行進入關中，爲我們掃除了入關的障礙，我們這才能順利地通過函谷關，沛公是有功勞的人，我們不應該猜疑他，應該真誠相待。”項羽聽了，便決定不再進攻劉邦。
第二天，劉邦來到了項羽的軍營，隻帶了樊哙、張良和一百名精銳親兵。到了項羽的大帳鴻門，當面向迎接他的項羽賠禮道歉。項羽請劉邦入内赴宴，項羽的亞父範增，一直主張殺掉劉邦，在酒宴上，一再示意項羽發令，但項羽卻猶豫不決，默然不應。範增召項莊舞劍爲酒宴助興，趁機殺掉劉邦，項伯爲保護劉邦，也拔劍起舞，掩護了劉邦，沒有成功。這就是成語“項莊舞劍，意在沛公”的由來。後來劉邦借故離開，回到了大營。