夷陵之戰
然而，占領漢中不久，關羽孤軍北伐，雖然水淹七軍，擒于禁、斬龐德、威震華夏、圍曹仁于樊城，但東吳呂蒙以白衣渡江，襲取荊州，關羽被吳軍擒獲，遭到殺害。
章武元年（221年），劉備在曹丕篡漢建魏後，于成都稱帝，國号“漢”，年号“章武”。同年，劉備以爲關羽報仇的名義，發兵讨伐東吳，而張飛又被部下所害。孫派遣使者前來請和，劉備大怒不許，吳将陸遜等屯兵秭歸，被蜀将吳班擊破。劉備軍占據秭歸，派遣馬良聯合武陵五溪蠻夷。
章武二年（222年）春季，劉備派遣黃權督江北水軍，自率陸軍進軍。秋七月，被吳将陸遜在夷陵之戰中打敗，将軍馮習、張南等戰死。劉備退至永安。孫權聽聞劉備駐紮白帝，非常害怕，派遣使者請和，劉備同意。
病逝白帝
章武三年（223年）三月，劉備托孤于諸葛亮，夏四月二十四日（6月10日），劉備病逝，享年六十三歲。谥号昭烈帝，廟号烈祖，葬惠陵。
劉備在四川建立了蜀漢政權。當時四川的交通比較落後，山路居多。劉備和丞相諸葛亮在開辟四川郵驿事業上，作出了重要貢獻。
劉備建漢後，爲了對付北方的曹魏，在漢中地區建立了北伐的軍事基地。爲打通軍輸要道，在四川與漢中之間開通了四條主要道路，這就是著名的子午道、傥駱道、褒斜道和金牛道。蜀漢還在漢中設置了重要軍事關隘白水關。白水關周圍的山上布滿了烽火樓。從白水關到國都成都400裏間設置了一系列的亭障館舍，以保障郵驿的正常運行。在與東吳交界的荊州地區，大将關羽也在沿江設立了軍用通信的“斥堠”，烽火台從後方一直通達襄樊前線。
蜀漢與北方的魏和東邊的吳之間，皆有通信往來。史書記載：名士許靖在蜀漢任太傅後，和他過去在北方的好友魏國大臣華歆、王朗等都不斷有書信往來，“申陳舊好”。《三國志》引《魏略》有一封王朗寫給許靖的信，稱“前夏有書而未達，今重有書，而并緻前問”。魏國其他大臣和蜀漢一些大臣也常互有通信。魏國官至尚書仆射的陳群，就曾有書信給諸葛亮，打聽蜀漢尚書劉巴的消息。蜀漢與吳國的友好書信往來更多，陳震在出使吳國的時候就曾與吳國關将說道此事。而諸葛亮與兄諸葛瑾、大将陸遜都常有書信上的往來。
蜀漢郵驿的特點是幾乎沒有車傳，郵遞大部用驿馬傳送，從事此項工作的人稱爲“驿人”。這大概是因爲蜀國地處西南，大部爲僻遠山區，道路不整的緣故。
王者大陸的諸葛亮背景故事記載:
“很多年前，當我第一百八十次裝作偶然的背着草鞋，經過小亮亮草廬時，總是擦肩而過永不正眼看我的他，主動開口了：今天是你命定的邂逅之日。”
“他又嚴肅的強調：我可不是算命先生。随即翩然而去，真是太有個性了。”
“我走向督郵府邸。這是段恥辱的故事。天書，太古智慧的總稱，記載着機關術和魔道的秘密。我的先祖曾統治一方，失去國家後将天書交給忠實的臣子守護。可恨我年少無知，在青梅煮酒的筵席上錯信過去的兄弟曹操，吐露天書的秘密。不久後，觊觎天書的武都軍就踏破了我的故國。”
“當時的内應正是督郵這家夥。從決定跟他算這筆帳起，我就一邊賣草鞋，一邊監視他的動向。”
“可今天，很不對勁。府邸濃煙滾滾。火災？”
“看熱鬧的人群擠來擠去，拐杖老爺爺鞋破了，我善良的奉上新鞋，剛想開口打聽……老爺爺十分感動的将手裏的大包裹交給我，瞬間消失了。”
“豐厚的報酬？不！竟然是哇哇大哭的嬰兒。”
“陰影籠罩下來，手持蛇矛的家夥死瞪着我，就像我不，就像我手中的小孩是什麽生死大敵。”
“‘給我。’眼中彌漫着不正常的顔色。那是種可稱爲仇恨的東西。”
“我警惕的抱住小孩：‘你想對我兒子幹什麽！’”
“他發出蒼涼的狂笑。‘不，這是我仇人之孫。’”
“‘不，這是我兒子，姓劉名禅字阿鬥，莫非你想查戶口？’沒想到我出口成濕的天賦這麽高。”
“他圓瞪雙眼正要開口，一把大刀泰山壓頂般砸下，在我們中間隔出安全距離。”
“‘魔種！哪裏逃！’綠衣的大漢拔刀再砍，卻被蛇矛牢牢壓制。”
“我急中生智，大喊：‘官兵來了！’随即腳底抹油。”
“蛇矛男楞了一下，立時追來，綠衣大漢緊随其後。”
“奔逃中，嬰兒開始哇哇大哭，瞬間手上濕涼。尿尿了！該死！手忙腳亂解開襁褓，有什麽滑了出來。”
“那是……一個鐵匣。”
“蛇矛男臉色大變。”
“我想起了什麽，掏出祖傳的鑰匙。”
“完全吻合。鐵匣打開了。光芒自其中四散開來。裏面是……天書嗎？”
“我們三人不約而同伸出手。甫一觸摸到鐵匣，記憶碎片紛紛湧入腦海。從很久之前，從超越時間的過往中，我的兄弟們曾經與我同生共死，禍福相依，卻壯志未酬身先死，看着他們一個個在眼前倒下，我無能爲力。是前生的故事？我讨厭，讨厭這樣的别離。”
“再擡首時，六目相對，淚流滿襟。”
“命定的邂逅嗎……”
“我擠出笑臉，聲音哽咽：‘大家相逢即是有緣，不如來結義吧！”
“同生共死，同甘共苦！”
“禍福相依，天地可鑒！”
“‘任時代流轉，世事變遷，我等生死之歃，始終不渝。’”