諸葛亮舌戰群儒
劉備率軍到了夏口（今湖北漢口）之後，諸葛亮說：“如今态勢緊急，我請求親赴江東求救于孫權。”當時孫權率領軍隊駐紮在柴桑（今江西九江），觀望事态的發展。到達柴桑後，諸葛亮面見孫權。
諸葛亮爲孫權分析局勢：“海内大亂，将軍起兵據有江東，劉豫州也把部衆聚集在漢水之南，打算與曹操争奪天下。如今曹操平定其他勢力，基本上占據了北方，如今南下攻破荊州，威震四海。英雄無所用武，所以劉豫州逃到了這裏。
接着，諸葛亮先用二分法給孫權兩個選擇，“如果能以吳、越的軍力與中原之國抗衡，不如早和曹操斷交”；另一個選擇則是激将法，“如果認爲不能抵擋，爲何不停止軍事行動，向北方稱臣呢！”
孫權卻反問諸葛亮，劉備又爲何不投降。諸葛亮便提高劉備身價，說劉備有氣節，絕不投降，以向孫權顯示劉備的決心。孫權大怒，誓言不會向曹操投降，但卻有所擔心，劉備還有多少兵力戰鬥。
諸葛亮最後才分析兩軍的情況，先說出自軍散兵歸還和關羽水軍有萬人，加上劉琦凡江夏士兵亦不下萬人，再說出曹軍遠來疲弊，追劉備時，又用輕騎一日一夜行了三百多裏，正是“強弩之末，勢不能穿魯缟”；而且北方人不習水戰，荊州百姓又是被逼服從曹操，不是心服；最後肯定地說曹操必定可打敗。孫權十分高興，後又受到魯肅、周瑜的遊說，決定聯劉抗曹，派周瑜、程普、魯肅等率三萬水軍，與曹操開戰。
諸葛亮随軍回到劉備處；十一月，曹操大軍在赤壁遭遇孫劉聯軍火攻，曹操軍遭受了非常大的損失，而此時曹操軍中又爆發瘟疫，曹操不得已引軍北還。
定鼎荊益
赤壁之戰後，劉備趁曹操北歸之機，聽從諸葛亮之計，于建安十三年（208年）十二月平定荊南四郡，任命諸葛亮爲軍師中郎将，住于臨，督令零陵、桂陽、長沙三郡，負責調整賦稅，充實軍資。
建安十六年（211年），益州牧劉璋在張松的慫恿下，派法正到荊州請劉備率兵入，保護益州安全。諸葛亮認爲機不可失，勸說劉備應允。諸葛亮便與關羽、張飛、趙雲等鎮守荊州，劉備親自率軍在謀士龐統的陪同下進入了益州。
至次年十二月，劉璋發覺張松私通劉備，将張松處死，下令守關諸将不準劉備兵馬通過。劉備與劉璋決裂，還攻成都。劉備棋先一着，占領涪城（今四川綿陽）向成都挺進。
諸葛亮
建安十九年（214年），諸葛亮聽聞劉備攻打成都，且軍師龐統中流矢身亡。留關羽留守荊州，與張飛、趙雲率兵溯長江而上，攻克巴東，與劉備會師成都。至江州，打敗并生擒了巴郡太守嚴顔。
劉璋被迫出城投降。成都攻下後，諸葛亮受金五百斤，銀千斤，錢五千萬，錦千匹，并受任爲軍師将軍，署左将軍府事。每當劉備出兵征伐，諸葛亮便負責鎮守成都，爲劉備足食足兵。當時法正統禦外軍、于内爲謀士，治理蜀地睚眦必報，擅自殺死了诋毀自己的多人。
有人對諸葛亮說：“法正太過于跋扈，将軍應該告訴主公，壓制一下他的勢頭。”諸葛亮說：“主公在公安，北面有曹操的大軍，向東忌憚孫權的威逼，于内又怕孫夫人生事。自從法輔佐主公之後，猶如有了翅膀翺翔在天空，不再受人所困。
現在爲什麽要約束他，讓他不能如意呢？”于是對此事不再追究。諸葛亮治理蜀地，崇尚嚴刑峻法，有怨氣的人很多。法正對諸葛亮援引漢高祖進關中後廢除秦朝苛法，約法三章的故事，希望能寬容治理。而諸葛亮卻認爲法正隻知其一、不知其二。
他認爲如今形勢與秦末不同，劉璋昏聩無能，自從他主政蜀地以來，沒有制定行之有效的法律，而且不修德政，威刑也沒有。蜀地的大族，專權自恣，君臣之道漸漸被大族的專擅所替代。所以我如今實行嚴刑峻法，就是爲了糾正這種政治形勢。
建安二十二年（217年）十月，曹操在平定關中諸軍閥後南侵漢中。建安二十四年（219年），劉備與曹操在漢中對峙不下，劉備派人到成都讓諸葛亮調兵來支援，楊洪以漢中是益州咽喉，家門之禍、存亡之機，勸谏諸葛亮在這種時候應該“男子當戰，女子當運”。
漢中之戰以劉備的勝利告終。七月，劉備自稱漢中王。至此，完全實現了諸葛亮在“隆中對策”中制定的“跨有荊、益”的戰略目标。
先主托孤
漢延康元年（220年），曹丕篡漢自立。魏黃初二年（221年），群臣聽到漢獻帝被害的消息，勸已成爲漢中王的劉備登基爲帝，劉備不答應，諸葛亮用耿純遊說劉秀登基的故事勸劉備。于是劉備才答應即帝位，是爲蜀昭烈帝。劉備任諸葛亮爲丞相、錄尚書事，假節。同年張飛被害，諸葛亮領司隸校尉一職。
白帝城
蜀章武元年（221年）七月，劉備爲奪回荊州，親率大軍伐吳。章武二年（222年）劉備兵敗夷陵（今湖北宜昌）；八月，劉備撤退至永安。諸葛亮大歎：“可惜法正故去，否則必能阻止陛下東征之舉。”
至章武三年（223年）二月，劉備病重，召諸葛亮到永安，與李嚴一起托付後事，劉備對諸葛亮說：“你的才能是曹丕的十倍，必定能夠安頓國家，終可成就大事。如果嗣子（劉禅）可以輔助，便輔助他；如果他沒有才幹，你可以自行取度。”諸葛亮涕泣地說：“臣必定竭盡股肱的力量，報效忠貞的節氣，直到死爲止！”劉備又要劉禅視諸葛亮爲父。
延至四月，劉備逝世，劉禅繼位，封諸葛亮爲武鄉侯，開設官府辦公。不久，再領益州牧，政事上的大小事務，劉禅都依賴于諸葛亮，由諸葛亮決定。本來南中地區因劉備逝世而乘機叛亂，諸葛亮因國家剛逝去君主，先不發兵，而派鄧芝及陳震赴東吳修好。