建安十三年冬，孫、劉聯合抗曹，擊潰曹軍八十三萬，取得了赤壁大戰的輝煌勝利。在夏口盛大的慶功宴上，衆将面前擺着賞品，惟獨關羽卻面臨着嚴厲的軍法處置。就在關羽順從領死之時，衆将及劉備紛紛起身求情，諸葛亮方應允。
逃至南郡的曹操驚魂初歇，痛定思痛，放聲哀哭不已，大喊郭嘉，言：“若奉孝在，安能讓我有如此的慘敗！”最後留一密計給南郡守将曹仁，率軍暫回許都。
周瑜乘赤壁之勝，揮師攻打南郡。與此同時，劉備與諸葛亮亦屯兵油江口。周瑜疑孔明有取南郡之意，便攜兵問之。諸葛亮授計劉備言激周瑜應下東吳取不下南郡，劉備可取的誓約。孤傲的周瑜一時賭氣答應下來。
周瑜派蔣欽、丁奉、徐盛去攻打南郡，不料被曹仁所敗；派甘甯去取彜陵，又被圍困在城中。周瑜大怒，親統兵殺敗曹軍，奪了彜陵，并乘勢把南郡城團團圍住。戰局立刻發生逆轉，情勢危急之下，曹仁和曹洪忙拆開曹操留下的密計，不禁喜上眉梢。
次日拂曉，周瑜率兵攻城，連連得勝，緊追潰逃的曹仁，揮劍催馬撲向南郡城門。突然城樓上一陣梆子響，兩邊萬箭齊發，周瑜急轉馬時被曹純一箭射中左脅，慘叫一聲落下馬來，老将程普身中數箭，舍命救出周瑜。
程普中數箭均在表皮，周瑜中一箭卻含有劇毒，頃刻面赤身燒，昏迷不醒。魯肅暫理都督職，四處尋醫問藥，一面在營門高挂免戰牌。最後終于找到解毒妙藥。
身體剛有好轉的周瑜便設計大敗曹仁，曹仁在猛将牛金的護衛下逃脫險境奔向南郡城。可任憑怎樣叫喊，南郡城門死死關閉無人應答。吳軍大隊人馬追至，曹仁無奈隻好棄城他逃。
周瑜率兵沖至城下，城門仍緊閉不開，城上又無人，當衆軍順梯将攀上女兒牆時，雲梯突然被城上長木推開，向後仰倒砸下去。梯上軍士驚叫不休。一陣梆聲響起，城頭旌旗如林，飛舞搖動，城樓閃出一員大将，卻是常山趙子龍。周瑜驚得目瞪口呆，說不出話來。趙雲微笑說：我奉我家軍師之命，遵照都督前約，已把南郡奪了。周瑜大怒，喝令攻城！趙雲及衆兵将滿弓以對，魯肅見狀，勸周瑜先奪取荊州、襄陽。周瑜依魯肅言派将剛畢，就有探馬先後來報：荊州被張飛取了；襄陽也落入劉備之手。周瑜聞言面無血色，急問原由，探馬将諸葛亮如何取二城經過一說，周瑜大叫一聲：氣死我也！仰身栽落馬下。
南郡之戰中，諸葛亮趁周瑜與曹仁厮殺苦戰之際，派大将趙雲智取南郡，并利用奪得之兵符，又一舉襲取了荊、襄二城。周瑜氣急，箭瘡迸裂，吐血墜馬，他從昏迷中醒來，就立即要起兵與諸葛亮決一雌雄。魯肅考慮到如孫劉兩家相拼，曹操必會乘虛而入報赤壁之仇，便自薦去荊州以道理說服劉備、孔明，周瑜隻好應允。
魯肅來到荊州，受到劉備熱誠的接待，他理直氣壯地索讨荊州，孔明則請出公子劉琦，聲明劉備隻是替侄主持荊州。魯肅隻好作罷，待劉琦公子病逝後再作計較。
劉備、諸葛亮奪取荊、襄、南郡之後，廣招賢士，商議久遠之計，劉備聽從伊籍、馬良建議，表奏公子劉琦爲荊州刺史，以安民心，然後實行南征長沙、桂陽、武陵、零陵四郡，積收錢糧，以爲根本的戰略。諸葛亮命關羽鎮守荊州，親率張飛、趙雲首先攻取零陵。
零陵太守劉度父子聽從大将邢道榮之言與諸葛亮擺開陣勢。趙雲隻一槍便刺死邢道榮，劉度父子隻好望風而降。
劉備又得一郡十分歡喜，又問衆将：桂陽何人敢取？趙雲、張飛都願往，孔明派趙雲去，張飛不服，嚷着要抓阄來定，到頭來還是他輸了。張飛悻悻之時，孔明又派他去取武陵，張飛大喜，并依軍師言，都立軍令狀出征。
桂陽太守趙範獻城與趙雲，并與趙雲結爲兄弟，趙範見趙雲正合寡嫂樊氏的再婚條件，便有心成全好事，誰料卻被趙雲認爲是亂人倫、悖綱常的錯事，怒而責之。
與此同時張飛也輕易奪回武陵。兩處戰報傳入荊州，關羽即上書劉備，請命攻打長沙。孔明告知關羽，長沙有一員老将黃忠，有萬夫不當之勇，且文韬武略無一不精，囑其不可大意。關羽傲而不悅，隻帶五百校刀手前往。
關羽在長沙城下一刀斬楊齡于馬下，太守韓玄派黃忠出戰，關羽與黃忠大戰百餘回合不分勝負，來日又戰，關羽用拖刀計将黃忠置于死地，卻沒有殺他。黃忠感關羽不殺之義，施百步穿楊之絕技，隻射中關羽的盔纓。太守韓玄怒責黃忠通敵，将其綁縛。正欲斬首，魏延救下黃忠，殺死韓玄，大開城門迎接關羽。
劉備、孔明入城，惟獨不見黃忠，便親去探望，見老将軍仰卧于梅花叢中的石凳上，赤裸上身，白須白發散落凳下，汗巾蒙面，仰對蒼天。黃忠經劉備、諸葛亮等人誠意請求，終于歸順，劉備自此又得一員大将。
建安十四年（公元209年），劉備、諸葛亮趁周瑜回柴桑養病，孫權兵敗合肥之際，奪取了零陵、武陵、桂陽、長沙四郡。正在劉備歡慶勝利之時，襄陽派人來報：公子劉琦因病身亡。東吳魯肅得知此信後，立即渡江而來再談歸還荊州之事。諸葛亮一反常态，說劉備乃孝景帝玄孫，理應安坐荊州，隻是礙于友人之面，可寫一紙文書暫借荊州，待圖得立足之地再還東吳，魯肅無奈而歸。周瑜手指文書埋怨魯肅又上孔明當了，魯肅也甚爲焦急，求計于周郎，周瑜突生一計，以孫權之妹許嫁劉備之名，誘劉備入贅，到那時将劉備囚入獄中，再叫人去讨荊州換回劉備。魯肅聞言喜上眉梢。