足利義輝成爲征夷大将軍後，在他的門下，不論是什麽劍士、鬥雞士，連歌師都要招攬。
自從明智光秀‘轉仕’足利義輝後，他一面替足利義輝訓練鐵炮隊，一面傾心與公卿、幕僚交往，在京畿是混得風生水起。而足利義輝急着重用他的原因則是準備用他來解決掉自己的心腹大患——三好築前守長慶。
當時，渴望親政的足利義輝，與把将軍當做傀儡的三好長慶，關系已然是非常惡化了。
三好長慶原本還是京畿管領細川家的家臣、家宰。至于爲何會與主家反目成仇也需要從其父說起。
在三好長慶之前，掌握大權的還是阿波細川家的細川晴元。而三好家原本還是阿波細川家的家宰。成功讨伐了細川高國後，細川晴元忌憚三好長慶之父三好元長的威勢，與其反目成仇。之後，細川晴元在謀臣木澤長政、猛将三好宗三（三好元長的叔叔）的幫助下，先借助本願寺一揆，攻滅了三好元長，而後又利用法華一揆（日蓮宗一揆），将本願寺趕出了京都。接着，細川晴元再利用日本舊佛教大寺延曆寺、三井寺，并聯絡近江大名、管領代六角定賴，攻滅了法華一揆。在一連串的組合重拳打擊下，細川晴元終于安頓了，就任了幕府管領的役職，重新豎起了‘細川政權’的大旗，将第十二代将軍足利義晴當做手中的玩偶。
可是，細川晴元機關算盡，但是他還是忽略了一個命中的克星，那就是三好元長的兒子三好長慶。這也不是細川晴元的問題，當時一個隻有十歲大的孩子怎麽能讓細川晴元産生畏懼呢？再加上木澤長政的建議：“三好家畢竟是阿波細川家的家宰，曆代皆爲阿波細川出生入死，如果滅了他們，以後誰還會爲阿波細川家安心奉公？”
就這樣，三好長慶和幾個弟弟在四國阿波活了下來。但是細川晴元怎麽會想到自己當年心一軟卻留下了一個巨大的隐患。
天文八年，十八歲的千熊丸元服，得名三好孫次郎長慶，正式接過亡父的遺領。接下來三好長慶做的第一件事，不是向主君謝恩，而是直接帶着兩千五百軍勢渡過了紀伊海峽，登陸後聯合遊佐長教直接朝京都殺來。
天文十一年，長慶在河内太平寺擊殺仇敵木澤長政，随後與遊佐長教反目，先在翌年打敗玉井氏康擁立的細川氏綱，然後于天文十六年，長慶次弟三好義賢率軍在攝津舍利寺大破遊佐長教軍。次年5月，再無力與三好抗衡的遊佐長教與田山政國臣服于三好長慶，長慶也迎娶了遊佐長教的女兒以鞏固對遊佐氏的統治。
天文十八年，将軍足利義晴病死。三好長慶以四弟十河一存爲先鋒進攻伊丹城并于城下放火，取中島城，迫近槚并城在攝津江口擊敗細川軍，細川晴元方大将三好宗三戰死。晴元轉向有姻親關系的南近江六角家借兵，雙方在京都展開混戰，死傷慘重。先是在同年7月長慶命三好長逸和十河一存進攻京都，被細川軍以洋槍伏擊，然後長慶親率大軍殺入京都，新繼任的将軍足利義輝随六角定賴逃往朽木。翌年2月長慶和卷土重來的細川、六角聯軍再次發生激戰，卷入戰火中的京都鹿谷因而付之一炬。3月，長慶攻下了京都附近的岩倉城。8月，晴元方的香西元成由丹波國向京都進攻，擊退了松永久秀軍，并且焚毀了相國寺。12月，長慶以松永長賴爲先鋒攻入近江國，并在大津放火。
天文二十一年4月，三好長慶率領内藤國貞、松永長賴等部将出兵丹波國，包圍支持細川晴元的波多野家居城八上城，同時三好長慶的妹婿芥川孫十郎受到池田家的策反，于居城芥川城掀起反旗。雙方的混戰使京都一帶飽受戰火的摧殘，當地人民痛苦不堪。天文二十二年，六角定賴遣使要求和談。長慶開出條件，要求晴元削發爲僧，并以其子細川信良繼任爲幕府管領。和議在2月達成，義輝回到京都，成爲室町幕府第十三代将軍，長慶成爲幕府相伴衆，大政盡落其手。随後長慶任用幕府政所執事伊勢貞教處理戰後紛亂的洛中，自己出兵包圍芥川城，攻打叛将芥川孫十郎，芥川城彈盡糧絕後孫十郎投降，長慶遂以芥川城爲居城。
三好長慶的專權引來将軍足利義輝的不滿。義輝暗中召回細川晴元對付長慶，晴元遂召集舊部，縱火焚燒三好宅第。長慶聞訊大怒，迅速發兵帶領兩萬銳卒先在京都西郊擊潰晴元，然後兵壓義輝駐紮的靈山城将其攻下，戰敗的義輝逃往近江投奔六角氏，三好長慶完全君臨近畿。
三好長慶在近畿攻略的同時，三好長慶的弟弟們也在各地展開攻勢。天文二十二年，三好長慶二弟三好義賢殺細川持隆，完全控制阿波國。三弟安宅冬康繼承淡路豪族安宅氏，在二哥三好義賢的支持下，率領淡路水軍，擊破香西元政的洲本城，完成了淡路國的統一。四弟十河一存繼承贊岐十河氏，在降服守護代香川氏的下屬安富氏後，又在二哥三好義賢阿波衆的幫助下，完全降服了主家香川氏，立香川氏支流香川元景爲家督，爲天霧城城主，完成了贊岐國制霸。
三好長慶叙任築前守後，就在書狀上署名爲‘三築’。三好長慶爲何會成功上洛并且制霸京畿？用他自己的話來說，因爲他有‘三好’：“多謀”、“風雅”、“兄弟猛”。他和那些隻會‘吃好’、‘喝好’、‘玩好’的人不同，非常善于利用敵人的内部矛盾。
永祿元年五月底，足利義輝與三好長慶再度産生沖突，并且在南近江大名六角義賢的支持下召集了奉公衆在坂本、堅田和朽木一帶聚集。六月中旬，足利義輝與六角義賢、朽木元綱、明智光秀等人在如意嶽布陣。
爲了能奪回京都的控制權，足利義輝與細川晴元二人聯合了朽木谷領主朽木元綱、近江守護六角義賢，并且足利軍以三千軍勢從朽木谷南下。
而身在京都的三好家家臣松永久秀、松永長賴兄弟二人與三好長慶的從叔父三好長逸等人以攝津、丹波兩國的一萬五千三好軍在京都南部布陣。三好長慶還将居城芥川山城移至東寺。
雙方處于焦灼狀态後，三好軍卻率先行動了起來。由岩成友通、伊勢貞孝加勢的三好軍将瓜生山山頂的将軍山城占據，并且開始翻修。
起初，足利義輝由于受到六角義賢的支援，足利軍最早處于優勢；但後來三好長慶派弟弟三好義賢反攻，戰局逆轉。兩軍在北白川展開激烈沖突，三好軍将足利義輝麾下的七十名奉公衆讨取後而獲得勝利。而這場合戰則被稱爲‘北白川之戰’。
不過，足利義輝就算戰敗依舊窩在明智光秀才築完的坂本城内。不過三好軍也清楚近江一國魚龍混雜，光是坂本一帶就有不少的‘總村’、‘總鄉’，堅田衆就是其中的代表。北近江名義屬于淺井家，而南近江則是有六角家占據。三好長慶爲了避免與淺井家和其支援者朝倉家交戰，隻能暫時與足利軍停戰。
幕府将軍被三好長慶這個管領代給趕出京都的事情很快就傳到了東國之地。武田信玄得知此事後就立即停止了對奧信濃最後幾座城池的進攻，他準備将兵鋒轉爲了西上野。武田信玄倒是并不擔心被織田家襲擊的東美濃數郡，他需要在西上野構築一道堅固的防線。