不過這些遊移不定的投機者們尚未行動，鄭軍便于五月初五攻克太平府城當塗鄭氏拉開了西征的序幕。西行鄭軍在新任安徽總兵官吳淑的帶領下溯江而上直趨安慶，由于清廷在安徽的兵力大多南調閩省，因此鄭軍一路勢如破竹，連下蕪湖、繁昌、南陵等地。
與此同時，殲滅了雅布、缪齊納部的鄭軍主力席卷南下，很快兵圍蘇州。接替病死的鄭端出任江蘇巡撫的宋荦和滞留在蘇州城内籌集糧秣的索額圖兩人雖然再三抽調民壯、整備團練，但是由于江南清軍主力不是南下就是在常州城内折損，因此守軍戰力極薄，面對鄭軍的炮火和強攻根本無法堅持。
隻是三天，鄭軍便突破蘇州城外寬闊的護城河，攻上齊門、蛇門、阊門城樓，進而攻陷全城。逃無可逃的索額圖攘挾宋荦一起蹈火自盡，布政使唐宗堯以下其餘漢員大多投降，按察使胡什塔以下滿蒙官員則同樣選擇了殉死。
蘇州既然陷落，曾經遭到鄭軍攻擊過的太倉、松江、嘉興等地便再無抵抗能力，嘉松既然無法擋住鄭軍，杭州便暴露在鄭軍的兵鋒之下。由于進入閩省作戰的清軍南征主力還來不及翻轉，杭州城内同樣隻有不到五六千的守軍，根本無法直面即将到來的鄭軍的攻擊，不得已，康熙隻能留下石琳等人死守杭州，自己一路輾轉西行。因爲知道鄭軍正在向安慶一線攻擊，康熙不敢直接翻越天目山經湖州進入甯國或經嚴州進入徽州，所以隻能沿浙江上行，自衢州進入江西廣信府、再經饒州府至南昌。
可是這條“安全”的道路因爲要穿越層巒疊嶂的浙西山地因此一路上異常艱辛不說，更重要的是康熙西行之後消息斷絕，以至于本來就因爲鄭軍阻斷長江隔絕江南消息而驚恐萬狀的北京城内謠言四起，再加上心懷鬼胎的各路人馬推波助瀾，一時間康熙已經身死的傳聞沸沸揚揚，更加刺激了某些投機者的野心。
“如今索額圖死了，皇上又下落不明，朝中無人能跟明珠抗衡。”在佟國維的私邸裏，幾個陰謀家正在竊竊私語着。“若是他不同意，太子是不可能順利繼位的。”
“明鄭向來支持大阿哥，又怎麽可能會同意太子繼位呢？”呼應着都察院左副都禦史法爾哈的話，戶部右侍郎思格色如是說道。“而且大阿哥曾經出戰噶爾丹，裕親王、恭親王以及那些丘八都頗多青睐，再加上如今是江南戰事未休”
“不錯，明珠不但不會同意太子繼位，說不定還可能擁立大阿哥，”兵部督捕侍郎席珠咬牙切齒的向主人進言道。“國舅，必須除掉明珠這個障礙，否則太子危矣。”
法爾哈猶猶豫豫的說道：“但光靠咱們的人根本無法對明鄭造成威脅。”
“那就跟索黨聯手。”席珠惡狠狠的說到。“想必他們此刻正是求之不得呢。”
“可光是兩黨聯手也不行，”思格色眉頭緊縮。“要想扳倒明珠，步軍統領衙門必須掌握的住，另外在宮外明珠的護衛嚴密，斷然沒有動手的可能，要想除掉老賊，還得在宮内動手，就不知道太子這邊有沒有”
“國舅，幾位大人，萬一皇上沒死的話。”散秩大臣伯舒敏在邊上聽了半天，心驚膽顫的他聽到膽大妄爲的思格色居然準備在宮禁裏動手制造血案時終于忍不住出言打斷道。“國舅、幾位大人，咱們是不是先緩一緩，等等江南确切的消息再說。”
“國舅，所謂先發制人後發制于人，萬一明珠搶先動手了，咱們要人沒人，要兵沒兵，可就任人宰割了。”席珠這話其實很沒道理，說起來，佟黨根本與明黨、索黨不在一個起跑線上，明珠或許對佟國維有些忌憚，但對于佟黨的小卒子，他未必就有清理的欲望，不過所謂黨同伐異，爲了日後的榮華富貴，席珠必須唆使佟國維奮力一搏，因此話說得重一點也很正常。“至于皇上死還是沒死，這又有什麽關系，學唐肅宗遙遵唐玄宗爲太上皇就是了。”
“先發制人，後發制于人。”佟國維砸着這幾個字，眯着眼睛想了一會，終于作出決定道。“宮内宮外，該聯絡的先聯絡起來，想來這也是要時日的，若是萬事俱備了，也沒有皇上的消息，那箭在弦上也就不得不發了”
擱下北京城裏的密謀者不說，另外一批投機者終于按捺不住也作出了自己的選擇。
五月十一日，清安徽甯國知府賀殷賓在派人接洽鄭軍後宣布易幟，清除了側面威脅的吳淑随即率領五千老兵和三千新兵直撲池州府。面對氣勢洶洶而來的鄭軍，手頭上隻有五六百綠旗兵的池州知府高晉與池州協副将王元密謀後殺死滿洲正白旗籍池太道伊塔拉、滿洲鑲藍旗籍的同知銘泰，以這兩人的首級作爲投名狀向鄭軍開城乞降。
五月十七日，進抵青陽縣城的吳淑決定接受二人的投降，鄭軍因此兵不血刃的開進池州府，随後伴随西進的鄭軍水師順勢進泊長江安慶江面并炮擊江北。清安徽巡撫署理兩江總督馬齊督兵上城堅守，由于鄭軍力量尚且不足，再加上南調戍防江南的豫直清軍已經相繼到來，馬齊這才得以跟鄭軍隔江對峙。
撇開西征的偏師不提，攻陷蘇州的鄭軍主力繼續南下，先後攻克松江、太倉、嘉興等地直薄杭湖城下。被夾在易幟的甯國府與易手的嘉興府之間的湖州守軍在權衡利弊之後接受鄭軍使者的勸降，與五月二十二日開城向鄭軍投降，至此蘇南、浙北這兩個對于清廷而言最爲重要的财賦之地除朝不保夕的杭州一地尚在苟延殘喘之外已經悉數落到了鄭軍手中。
五月二十三日傍晚，好不容易從浙西山道中走出來的康熙一行進入廣信府，但也就是在這一天，按捺不住的佟國維終于在北京發動政變，在南房内殺死了大學士明珠，軟禁大阿哥胤禔，擁立太子胤礽爲新帝。
五月二十四日，胤礽在京内百官的見證下正式在太和殿登基，宣布第二年改元紹正并追谥康熙爲合天弘運文武睿哲恭儉寬裕孝敬誠信功德大成仁皇帝，廟号高宗，同時胤礽任命佟國維爲國舅顧命大臣且頒布诏宣布“滅鄭者王”。
但胤礽的诏并不能立刻扭轉戰局，五月二十五日，鄭軍展開攻打杭州的軍事行動，石琳雖然負隅頑抗，但是卻最終隻是螳臂當車，在經過五天的激烈戰鬥後，鄭軍自艮山門、慶春門等處攻入杭州，石琳見勢不好換裝躲入預先準備好的民居僥幸逃得性命，并于一個多月後混出杭州城，從此在曆史上消聲滅迹
好不容易在匆匆自閩西戰場趕回的江西巡撫于成龍的護衛下回到南昌的康熙，幾乎同時接到北京事變以及杭州失陷這兩大噩耗，還不等幾欲吐血的康熙平緩下心情，來自閩北的消息又給他重重一擊---得知江浙突變的閩北清軍受命匆匆後撤，雖然一時擋住了鄭軍的反擊，但是丢棄了大量糧秣辎重的清軍在北撤的路上發生了兵變，部分綠旗兵反正投明進而對大營襲擊，杭州将軍兼浙江陸師提督阿席坦、江南水陸師提督郎化麟猝不及防身受重傷，一軍就此潰散，不少綠營兵向鄭軍投誠，更多的淪爲盜寇散落鄉野---好在閩西北的清軍基本上完整的撤回了江西境内，才使得康熙手中有了自保的本錢。
鑒于北京事變的性質遠要比南京易手更加危急，康熙再三權衡之後，一方面向北京通報自己平安并要求胤礽退位，另一方面率領于成龍及江西清軍主力在九江一線渡過長江，随即開往安慶與馬齊會師。由于康熙帶走了大量清軍，閩省的鄭軍得以順利反擊，勢如破竹的光複了閩浙贛三省廣大國土。投機的各地士紳紛紛箪食漿壺并投效鄭軍，進入浙贛兩省的鄭軍迅速擴大，很快發展爲幾十萬人的隊伍。
七月初一，南下的鄭軍主力與自閩北反攻的鄭軍在甯海會師；七月初四，金華、處州兩地的清軍向鄭軍投降；七月初八，洪拱柱進入衢州并轉到廣信、饒州直向南昌；七月十四日，朱耷在湖北策動留守綠營兵變，變兵奪下武漢三鎮随後沿長江而下與北上的鄭軍在武穴會師；而受到江南突變以及湖廣兵變的影響，偏沅巡撫桑額率部逃亡湘黔邊境，桂省清軍也逃回廣西，由是在短短幾個月内，鄭軍完成了對東南半壁的控制，實力得到飛躍式的發展。
當然鄭軍并非就此一帆風順了，橫亘在鄭克臧面前的除了沿長江布陣的皖西、蘇北清軍外，荊州将軍碩鼐和桑額兩部還在窺視荊湖，廣西巡撫江有良、雲貴總督葛思泰也率數萬之衆窺視廣東，這一切的一切顯示這場決定中國命運的大戰才方興未艾呢。